Die körpereigene Hautkrebs Prophylaxe - Reparatur von UV-Schäden in der Haut
Forschende vom Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research (FMI) klären die Vorgänge auf, die zur Reparatur derjenigen UV-Schäden in der DNA führen, welche häufig Hautkrebs verursachen. Die von ihnen ausserdem aufgeklärten Proteinstrukturen helfen zu verstehen, wie sich der Körper vor Hautkrebs schützt. Diese Studien bilden die Basis für die Entwicklung einer neuen Klasse von Wirkstoffen gegen Krebs. Die Resultate wurden heute in der renommierten Wissenschaftszeitschrift Cell publiziert.
Fast unbemerkt nimmt die Anzahl der Hautkrebsneuerkrankungen kontinuierlich zu. Mittlerweilen tritt diese Krebsart schon häufiger auf als Brust-, Dickdarm- und Lungenkrebs zusammen. Auch nicht gerade ermutigend ist, dass die Zahl der Todesfälle auf Grund von Hautkrebs kontinuierlich steigt. Dies läuft gegen den Trend bei vielen anderen Krebserkrankungen, wo wirkungsvolle Therapien, die Überlebensraten steigen lassen. Zuverlässige Therapien lassen sich jedoch nur entwickeln, wenn man die molekularen Vorgänge, die zu Hautkrebs führen besser versteht. Hier ist Forschenden des Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research (FMI), welches Teil der Novartis Forschungsstiftung ist, ein wichtiger Durchbruch gelungen, wie sie in der angesehenen Wissenschaftszeitschrift Cell veröffentlichen.
Es ist hinlänglich gekannt, dass die UV-Strahlung der Sonne Hautkrebs verursacht. Die Strahlung schädigt unser Erbmaterial, die DNA, und diese Mutationen beeinflussen die Prozesse in den Zellen und können so zu Krebs führen. Unser Körper hat zwar verschiedene Strategien, um solche Schäden in der DNA wieder zu reparieren, die häufigste Form der Schäden erweist sich jedoch als besonders tückisch. In diesem Fall verschmelzen zwei Bausteine der DNA. Es entstehen sogenannte cyclo-butan pyrimidin Dimere (CPD). Diese werden vom Reparatursystem der Zelle nur schlecht erkannt, einerseits weil sie in der Grösse des gesamten Genoms untergehen, andererseits weil sie sich in der kompakt aufgewickelten DNA verstecken und tarnen.
Nicolas Thomä, Gruppenleiter am FMI, konnte jetzt zusammen mit seinem Team und Kollegen von Kobe und Osaka den molekularen Mechanismus identifiziert, der es der Zelle ermöglicht auch die Schäden zu erkennen, die vom normalen Reparatursystem nicht erkannt werden.
Bei diesen Vorgängen ist ein Proteinkomplex namens DDB1-DDB2-Cul4 Ubiquitin Ligase zentral. Eine Untereinheit dieses Komplexes, DDB2, erkennt gezielt CPDs auch wenn diese in Teilen der DNA liegen, die kompakt aufgewickelt sind. Die Forschenden zeigten ausserdem, wie dann ein weiteres Protein des Komplexes, die Ubiquitin Ligase, durch die Bindung von DDB2 an die fehlerhafte DNA aktiviert wird, und so direkt Abbauprozesse in den Zellen auslöst. "Mit dieser Arbeit konnten wir als Erste Schritt für Schritt zeigen, wie solche tückischen und häufigen UV-Schäden in der DNA erkannt und die Zellen schliesslich eliminiert werden können. Dieser Prozess wirkt wie eine molekulare Sonnencreme, und schützt die Zelle vor Schäden und damit vor Hautkrebs", sagt Thomä.
Ganz besonders interessant sind diese Erkenntnisse aber auch bei Krankheiten, die durch einen Fehler in diesem Reparaturprozess ausgelöst werden, wie Cockayne Syndrome oder Xeroderma Pigmentosum. In beiden Fällen sind die Erkrankten besonders anfällig für UV-Strahlung. Sie zeigen aber auch andere Symptome, die auf das gehäufte Auftreten von Fehlern in der DNA zurückzuführen sind. "Die von uns aufgeklärte Proteinstrukturen sind das Fundament auf dem spezifische Inhibitoren entwickelt werden können. Besonders interessant sind hier die Ubiquitin Ligasen. Diese spielen nicht nur bei seltenen Krankheiten eine Rolle, sondern sind auch bei der Entstehung von vielen Krebsarten involviert", sagt Thomä.
Quelle: Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research (FMI)
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